Оренбургский областной музей изобразительных искусств был открыт в здании, построенном в 1814 году по проекту архитектора М.П.Малахова (1781-1842). Первоначально в здании находилась городская дума, городовой магистрат,  сиротский суд. Ныне здание - памятник культуры XIX века. В 1870 году здание было частично перестроено.
        Инициатором создания музея был искусствовед Варламов Сергей Андреевич (1908-1971). Он же был и первым его директором в 1960-1969 годах. В состав созданного музея вошли произведения академика живописи Лукиана Васильевича Попова (1873-1914), жившего и работавшего в Оренбурге, часть экспонатов была получена из Оренбургского краеведческого музея, Третьяковской галереи, Русского музея, Саратовского музея имени А.Н.Радищева, частных коллекций. Л.В.Попов создал художественную летопись событий первой русской революции 1905-1907 годов; в его работах – лица крестьян, отмеченные волей и мужеством, освещенные огнем высоких идеалов революции, ощущается атмосфера ожесточенных споров в среде демократической интеллигенции («Луга затопило»,  «С красным светом»). Цикл его картин посвящен переселенческому движению крестьян, их трагической судьбе («Переселенцы зимой»).
      Искусство XIX  века представлено различными жанрами, в основном, пейзажем. Среди работ - парадный академический пейзаж Л.Ф. Лагорио «Батум» (1881), лирические пейзажи А.К. Саврасова «Осень.Сокольники», Н.Н.Дубовского «Зимка» (1899), В.Е.Маковского «Ранняя весна», романтический пейзаж В.Д.Поленова.
     Жемчужиной русской коллекции можно считать  небольшую жанровую картину
 Н.Е. .Сверчкова  «С охоты» (1860). К началу XIX века относится серия портретов, из которых наиболее представительным является «Портрет неизвестной» Н. Куртейля. Художника интересует не столько характер, сколько состояние, настроение модели. «Вышивальщица» М.А. Зичи, блестящего мастера графики, привлекает внимание красотой и тонкостью рисунка, внимательной разработкой сюжета, живописностью. Из портретов в экспозиции русского отдела музея глубиной психологической характеристики примечателен «Портрет В.А.Перовского», генерал-губернатора Оренбургского края,    работы неизвестного мастера XIX века. Сдержанность цветового решения, резкость контура, определенность, четкость пластической проработки форм подчеркивают сильный, мужественный, но вместе с тем нетерпимый к малейшим проявлениям противоречия, жесткий, даже жестокий характер портретируемого.
     Конец XIX века - начало XX века представлен талантливейшими представителями московской школы живописи. Сочность, яркость красок, чистота звучания цветового тона, корпусность живописного мазка отличают работы П.И.Петровичева «Розы», С.Ю.Жуковского «Имение Брасово».
     Экспозиция музея дает представление об истории художественной жизни Оренбургского края, включая дореволюционный этап, 20-30 годы (работы известных советских художников Ф.С. Богородского, С.М.Карпова, С.В. Рянгиной) и послевоенные десятилетия, представленные работами наиболее талантливых художников Оренбургского Союза художников России.

      Музей пополняется произведениями декоративно-прикладного искусства местных мастеров (лаковая миниатюра, иконы, пуховые платки). В музее проводятся выставки изобразительного искусства («Оренбургские художники XX века», «Наивные художники Оренбуржья», «Оренбургский пуховый платок» и др.), проводятся экскурсии, ведется научная работа.
Музей имеет филиал Галерея Оренбургский пуховый платок, в котором собрана коллекция оренбургских пуховых платков, предоставляет музеям РФ передвижные выставки картин «Наивные художники Оренбургского края», «Мой Пушкин (Пушкинские образы в творчестве наивных художников Оренбуржья») и др.

Фонды Оренбургского областного музея изобразительных искусств  включают в себя произведения древнерусского, русского, башкирского, советского и западноевропейского искусства, созданных с конца XVI века. В их числе графика, живопись, скульптура, иконопись, декоративно-прикладное искусство и др. Всего около 8000 экспонатов.
В коллекции картин – произведения художников второй половины XIX века: художников маринистов И.К.Айвазовского, Н.Н.Дубовского, Л.Ф. Лагорио; художников И.И.Шишкина, А.К. Саврасова; советских живописцев: А.В.Куприна, Н.П.Крымова, А.А.Осмеркина; произведения башкирских мастеров А.М. Мазитова, Э.М.Саитова и других.

      В коллекции музея также представлены работы оренбургских художников: Н.М.Ледяева,  А.Ф.Степанова, Ф.И.Козелкова, В.Т.Ни, Н.П.Ерышева, Г.А. Глахтеева, Ю.П.Григорьева, В.Ф. Просвирина, Р.А.Яблокова и др.

В музее собрана основная часть наследия представителя ленинградской художественной школы, графика и иллюстратора, погибшего на войне Н.Д.Прохорова, жизнь и судьба которого тесно связана с Оренбургом. Среди его работ - рисунки, акварели, гравюры, темами которых были места, связанные с нахождением А.С.Пушкина в Оренбургском крае («Пушкин и Даль в Оренбурге», «А.С.Пушкин с крестьянами», «Пушкин на базаре»).